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バーチャルデザインの威力

Khanfar MA, Hill RA, Kaddoumi A, El Sayed KA. Discovery of Novel GSK-3β Inhibitors with Potent in Vitro and in Vivo Activities and Excellent Brain Permeability Using Combined Ligand- and Structure-Based Virtual Screening. Journal of medicinal chemistry. 2010.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21082766.

インハウスのDISCOtechという技術で発生させたGSK3βのファーマコフォアモデル(Fig. 1)に対して、約30万化合物をバーチャルスクリーニング、ドッキング、購入可能な化合物の検証によって14種類のヒットを見出した(Fig. 2, 3)。こうして見出したアミノオキサジアゾール24は、ドッキングから、ヒンジ領域でがっちり3点で水素結合を形成し、末端のニトロ基も水素結合に預っている事が確認、イミダゾロジオン28も2点で水素結合、末端のベンズイミダゾールも2点で水素結合を形成していると推定された(Fig. 4)。さらに脳内移行性に優れ、ビボでも薬効を示している。アミノオキサジアゾールはさらに側鎖の置換基を最適化して、Craigプロットを利用してSARを取得した(Fig. 6)。

なお、オキサジアゾール構造は既に報告済みの構造だが、1)ここでインシリコ・モデルで見出した化合物24のオキサジアゾールの役割は異なるものと推定している、2)化合物24は活性でも選択性でも優れている、3)既報の比較的複雑な合成法と異なり、24は一段階で合成可能、という点を特徴として示している。

この比較からもわかるように、バーチャルスクリーニングを機能させると短期間で効率的にデザインが可能であるという事を示した事例である。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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