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メドケム用ウェブ・アラート

Cavalla D. Chapter13.pdf. Elseveier; 2008:255–272.

Available at: http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B8KS4-4SW8G41-C&_rdoc=8&_hierId=35951000003&_refWorkId=4455&_explode=35951000003&_fmt=high&_orig=na&_docanchor=&_idxType=TC&view=c&_ct=8&_acct=C000012498&_version=1&_urlVersion=0&_userid=2645672&md5=ece1ee6e288533cc488693ba89141234.


現在の創薬は情報戦争と言っても過言でなく、如何に他社の特許情報や開発状況を正確にキャッチアップしてインハウスのプロジェクトにフィードバックできるかが命運を分ける場合がある。この点において、the practice of medicinal chemistryの13章では、ウェブ・アラートの情報源をまとめてくれている。本章の冒頭でウィキペディアの創設者ジミー・ウェールズの言葉が取り上げられているのが象徴的であるが、最近は情報といえばオンラインで検索をかければ膨大な量がヒットし、その中から如何にして必要な情報だけを効率よくとってくるかが重要になる。本章の内容は第2版以降からも大きく変わっており、最新の情報をアップ・トゥ・デートに完全にフォローする事は不可能で、さらに溢れかえる情報源から質の高い内容をスクリーニングするのは途方もない苦労を要する。ここに紹介されているものは有効活用しうる。たとえば「ケミカル・ブログ・スペース」は、ケミストリーに関わるブログから情報を集めたハイパーブログとして、使い勝手が良さそう。

http://cb.openmolecules.net/

キナーゼ阻害薬の開発化合物を、文献もしくは特許情報から、かなり早い段階でフォローしている点での以下の「キナーゼ・プロ」は優れている。

http://kinasepro.wordpress.com/


メガファーマで統合失調症やアルツハイマー、糖尿病、骨粗鬆症のプロジェクトの経験を持つデレック・ロウのブログ「メディシナルケミストリー:イン・ザ・パイプライン」。

http://pipeline.corante.com/

以下は、ケミストリーに関連する情報の検索の仕方を紹介したサイト。

http://cheminfo.informatics.indiana.edu/cicc/cis/index.php/Main_Page


RSSフィードを利用すれば、サイトの更新情報をメールで受け取る事が可能。そのリーダーとして以下のサイト。

http://www.feeddemon.com/

複数のデータベースから1400万化合物の情報を集積したケム・スパイダー。検索サイトを使えば、登録された化合物の物性や特徴、予測値が表示される。ケム・スパイダー・ジャーナルでは実験項を吸い上げて公開している。ブログやフォーラムも開かれている。

http://www.chemspider.com/


同様に化合物名称による検索サイトの「パブケム」。元文献のソースに行き着ける点がメリット。

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/


グーグル・スカラーは学術雑誌や書籍に絞って検索をする事が可能。グーグルなどの一般的検索サイトに比べて最初から不必要なデータを取り除ける点で便利。

http://scholar.google.com/intl/ja/


反応検索サイトのウェブリアクション。

http://www.webreactions.net/


今やOSが無料で検索、閲覧できる。

http://www.orgsyn.org/


人名反応。最近の論文報告の例もある。

http://orgchem.chem.uconn.edu/namereact/named.html


CYP相互作用にフォーカスしたサイトとして。

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDIs/

他、蛋白とリガンド結合予測のFlexX、AuoDock, GRID。FDA承認された化合物データベースDrugBank。物理定数予測、試薬会社サイト、メドケム文献ソース、特許情報サイト、毒性など。

重要な事はこれらの中から質の高い必要な情報を収集する事。フリー・アクセスのサイトだけでは限界があるので、必要に応じて有料ソースも利用した方が良いかもしれない。
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テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

CMAP、データを統合、マッピング、解析して有効活用できるツール

Qu X a., Rajpal DK. Applications of Connectivity Map in drug discovery and development. Drug Discovery Today. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1359644612002760

CMapは、トランスクリプトームを利用して、マイクロアレイのプラットフォームを利用せずに、遺伝子発現プロファイリングに活用する事ができ、生物学、化学、臨床症状を関連づける "言語"とみなす事ができる。CMapで利用される化合物は当初FDAが承認した164種類の低分子薬剤を利用し、さらにその後1309個の低分子化合物にまで拡充された。ゲノムアレイ全体から7000以上の発現プロファイルを生成させ、異なる培養ヒト細胞株の中のmRNA発現をどのように変化したかを示すデータを提供する。また、インタラクティブなWebサイトや化合物カタログに対してCMapのクエリを行うためのオンラインツールを提供している。よって利用者は、新たに見出した低分子化合物、疾患細胞、ノックアウトのような遺伝子発現特性に関して、データベースを利用して検証する事ができ、機能的関連性を特定できる。
CMapはドラッグ・リパーパシング、リード探索、MOA解明、薬理学解明、システム・バイオロジーで応用できる。ドラッグ・リパーパシングとしては、資生堂が非定型薬のフルフェナジンをCMap解析によって育毛剤の開発化合物とした事例がある。向精神薬のフェノチアジン類の3化合物はCMap解析によってタモキシフェン耐性乳癌の増殖活性を阻害する事が見出された。クロロプロマジンとトリフルオペラジンは肝臓癌治療薬としての可能性が示された。これは公知情報をCMap解析する事で見出されている。抗潰瘍薬H2ブロッカーのシメチジンはCMap解析dえ肺腺癌としての可能性が示されている(Table 2にそれらの一例)。リード探索の局面では、主にフェノタイピング・スクリーニングで見出された化合物のパスウェイ・ネットワーク解析にCMap解析が貢献できる。たとえば、パルセノリドをテンプレートに利用したGEOデータベースの広範なインシリコ・スクリーニングでカラストロールとヒドロキシノネナールが抗急性骨髄性白血病治療薬になりうる事が見出された。パルセノリドの誘導体には同様の活性があり、治療効果はNF-κBシグナル阻害と酸化ストレス調節によって発揮されいていると判断された。また、CMapのMOA解明の利用として、アンドロゲン受容体シグナル阻害薬のセラストロールやジェジュニンがHsp90阻害の上流であるというものがある。CMapは脂肪細胞の代謝系の日内変動にmTORシグナルが関わっている事を示し、PI3K-AKT-mTORパスウェイの癌との関連性も明らかにし、薬理学解明にも貢献している。CMapデータは1300以上の薬剤のドラッグ・ネットワークを有しており、システム・バイオロジーにも貢献する。

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システム・バイオロジーで毒性パスウェイ解析

Scheiber J, Chen B, Milik M, et al. Gaining insight into off-target mediated effects of drug candidates with a comprehensive systems chemical biology analysis. Journal of chemical information and modeling. 2009;49(2):308-17.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19434832

オフターゲットに関連する毒性に対する理解を深める為に、システムバイオロジーのデータベースを利用してケモゲノミクス的にターゲット予測から得られたデータを活用するワークフローを設定した。共通の毒性のフェノタイプを示す化合物セットを解析し、毒性に影響しないパスウェイを比較する事で、毒性の要因となるパスウェイを導き出した。具体的事例として、横紋筋融解症や低血圧を副作用の事例としてとりあげる。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

メタボロミクスで活性代謝物モニター

Li F, Lu J, Ma X. Profiling the Reactive Metabolites of Xenobiotics Using Metabolomic Technologies. Chemical research in toxicology. 2011.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21469730

バイオアクティベーションによって引き起こされる活性代謝物は、構造的に不安定で寿命が短く、そのものを検出するのは困難である。よって、多くの場合は、グルタチオンのようなトラップ剤によって安定的に分子を補足する。この際、ソフト、ハードの親電子性に応じたトラップ剤を使い分けて検出する。しかし、このような従来の方法では、代謝物の性質に対する先入観が入る為に、予想外な代謝経路を見落とす可能性がある。しかし、メタボロミクスの技術を利用する事で、このようなバイアスを掛けずに、活性代謝物をフィシングする事に初めて成功した。ここではプレゴン、アセトアミノフェン、クロザピンを事例に実践する。メタボロミクス技術を利用したトラップ実験の特徴は、1)生成しうる活性代謝物を予測する面倒なプロセスを回避でき、予想外な活性代謝物の情報を取得できる、2)同位体でラベルした化合物を必要としない、3)グルタチオンに限らず、アルデヒドやイミニウムイオンといった他の親電子剤にも適応可能、という点にある。今後、毒性おける活性代謝物の役割を調べる為に、1)動物での活性代謝物を検出する、2)活性代謝物につながる代謝経路をブロックする為の構造変換を検証する、3)活性代謝物に預かる酵素をノックアウト/ノックダウンして検証する、といったアプローチがありえる。

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クラウド・オープンイノベーションで課題解決

Lessl M, Bryans JS, Richards D, Asadullah K. Crowd sourcing in drug discovery. Nature reviews. Drug discovery. 2011;10(4):241-2.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21455221


http://www.innocentive.com/

Lilly
https://www.pd2.lilly.com/pd2Web/

Bayer
http://www.grants4targets.com/

MRC Technology
http://www.callfortargets.com/

GSK
http://www.pharmainpartnership.gsk.com/

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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