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トリアゾール骨格構築で5つの合成法を設定

Aster SD, Graham DW, Kharbanda D, et al. Bis-aryl triazoles as selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(9):2799-804.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18434143

昨日に引き続き、Merck社の11βHSD1阻害薬の続報で、その構造的特徴は3置換トリアゾール構造にある、ここでは、トリアゾール構築の5つの合成法を設定した。活性は、ヒト、マウス共に1nM以下の強力な活性を示し、PDアッセイでは16時間後でも74%阻害を示す化合物を見いだしている。
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テーマ : 自然科学
ジャンル : 学問・文化・芸術

4置換ベンゼンと3置換ピリジンを持つブラジキニン拮抗薬合成

Menzel K, Machrouhi F, Bodenstein M, et al. Process Development of a Potent Bradykinin 1 Antagonist. Organic Process Research & Development. 2009;13(3):519-524.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op8003184

O’Shea PD, Gauvreau D, Gosselin F, et al. Practical synthesis of a potent bradykinin B(1) antagonist via enantioselective hydrogenation of a pyridyl N-acyl enamide. The Journal of organic chemistry. 2009;74(12):4547-53.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19456171



メルクのブラジキニン受容体拮抗薬のプロセス合成2報で、4置換ベンゼンと3置換ピリジン、二つの不斉炭素、うち一つはジメチルカルビノールの一つのメチル基がトリフルオロメチルという構造の合成で、4置換ベンゼンと3置換ピリジンが連結したビアリール構造と不斉アミン部分をクロマト処理なしにトータル35%収率で合成する方法を設定している。ピリジン環上の置換基を組み込んでいく過程では、とりわけフッ素を導入するのに爆発性のジアゾニウムを経由するサンドマイヤーを避け、電子欠損性の芳香環が持つニトロ基のTBAFによる置換反応を利用しているところにアイデアがある。第二のポイントはシアノ基にメチルグリニヤール試薬を作用させて無水酢酸でトラップしたエナミドを不斉水素化したところになっている。

テーマ : 科学・医療・心理
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アミド等価体・トリフルオロエチルアミン合成

1. Xu J, Liu Z-J, Yang X-J, et al. One-pot asymmetric synthesis of α-trifluoromethylated amines from α-trifluoromethyl ketones. Tetrahedron. 2010;66(46):8933-8937.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402010013840

トリフルオロエチルアミンはアミドアイソスターとしてメルクのカテプシンK阻害薬のブレイクスルーを皮切りにメディシナルケミストリーで汎用されている置換基である。ここでは、トリフルオロメチルケトンとエルマンのスルフィンアミドからイミン形成後、L-SelectrideもしくはNaBH4で還元すると、高ジアステレオ選択的に還元的アミノ化が進行する、という内容。

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効率的スピロオキセタン合成法

Xu R, Czarniecki M, Man J de, et al. An Improved Synthesis of 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonane And Analogs as Novel Reagents in Medicinal Chemistry. Tetrahedron Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S004040391100637X


スピロオキセタン誘導体1b, 2b, 3bは出発物質が高価で不安定であったり、詳細な合成方法や収率が不明である事から、安価で収率良いエコノミカルな合成法の確立を目指した。いずれの合成法Scheme 1-3でも、ジェミナルメタノールの分子内環化が鍵反応になっており、カラム精製を必要としないといった工夫によってグラムオーダーでの合成を可能にした最初の報告例である。

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ジフルオロエーテル合成

Horne DB, Bartberger MD, Kaller MR, et al. Synthesis and conformational analysis of α,α-difluoroalkyl heteroaryl ethers. Tetrahedron Letters. 2009;50(39):5452-5455.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403909013379.

アリールケトン、もしくはアルデヒドをフルオロキセノンとHF/ピリジンで塩化メチレン中処理する事で転移反応を伴って、ジフルオロアルキルアリールエーテルを構築できる、という有用な反応。アルデヒドから得られるジフルオロメトキシ基は、従来はフェノールにジフルオロクロロ酢酸を置換/脱炭酸するくらいしかないだけに、高収率で合成できる選択肢として利用価値が高い。また比較的基質には汎用性がある。コンフォメーション解析の結果、エーテルリンカーのコンフォメーションよりアルキルリンカーの安定化コンフォメーションに近い構造をとるようで、使い勝手は良さそうである。トリフルオロアセチル基を転移させればペンタフルオロエトキシ基が合成できるし、ジフルオロエーテルリンカー自体は新規性が高いので、このリンカーを活かした研究展開も選択肢に入る。

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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