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トキシコフォア回避を差別化点に

Dow RL, Hadcock JR, Scott DO, et al. Bioisosteric replacement of the hydrazide pharmacophore of the cannabinoid-1 receptor antagonist SR141716A. Part I: potent, orally-active 1,4-disubstituted imidazoles. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(18):5351-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19683918.

サノフィのCB1ファーストインクラスSR141716A(リモナバント)はヒドラジド構造を有する。リモナバントの臨床試験でヒドラジド由来の毒性は報告されていないが、長期間の投薬でヒトで毒性が出るリスクを有しており、実際にイソニアジドやイプロにアジドといったヒドラジド系化合物で肝毒が報告されている。ヒドラジドの酸化によるフリーラジカル生成が毒性の起点になると推定され、この脱却を差別化点にファイザーで研究を開始した。ドラッグデザインはヒドラジドをアゾールに変換するというアプローチで、イミダゾールで活性が保持された。置換様式が3パターンのイミダゾールはアルデヒド、シアノ、メチルケトンから合成する事ができる。興味深いSARは、リモナバントでは必須のジクロロフェニル基のクロロ基を外しても活性は維持される点である。イミダゾールの置換基と配向を最適化して見いだした9aは経口吸収性に優れ、CYP阻害が低く、ビボで薬効を示した。優れた動態とCYP阻害もまたリモナバントとの差別化ポイントになっていると推定される。先行品が臨床に入った場合でも、このような構造ベースでトキシコフォアを含むものであれば、当然の事ながらそこを差別化ポイントにする事ができる。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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