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3環性イソオキサゾリジン合成

Kwon YJ, Saubern S, Macdonald JM, et al. N-Tetrahydrothiochromenoisoxazole-1-carboxamides as Selective Antagonists of Cloned Human 5-HT2B. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010309.

Saubern S, Macdonald JM, Ryan JH, et al. Tricyclic-isoxazolidine analogues via intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrones. Tetrahedron. 2010;66(14):2761-2767.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402010001079.

5-HT2B選択的拮抗薬は5-HT2B/2Dミックス拮抗薬トリプタンに継ぐ次世代偏頭痛になりうる。モノアミンGPCRである事から、独自にマルチターゲット用化合物ライブラリー構築の為のソフトウェアツールを開発、これで得られたライブラリーをスクリーニングして見いだしたテトラヒドロチオクロメノイソオキサゾールを最適化。この化合物は元は3環性ピロロキノリンアルカロイドのピロリジン部分の炭素を酸素に置き換えてイソオキサゾリジンに変換した事から得られている。鍵となるイソオキサゾリジン骨格は、フルオロフェニル1にアリルメルカプタンを芳香族求核置換し、ヒドロキシペンタナール・オキシムとアビコ条件で処理してニトロンを形成させ、双極子反応を進行させて環を構築させ3を得る(Scheme 1)。THPは酸で脱保護し、種々のイソシアネートと反応させて検体を作ってSARを取得している。孫文献のTetrahedronに詳細な合成検討が紹介されている。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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