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LLE(LipE)で活性・物性を両立

Gilbert AM, Bursavich MG, Lombardi S, et al. 3-(Pyridin-2-yl-ethynyl)benzamide metabotropic glutamate receptor 5 negative allosteric modulators: hit to lead studies. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016501.

ヒット化合物1は活性はサブマイクロオーダーだが、溶解度が低くCYP3A4、2C9阻害が強く、代謝安定性も低い。こんな活性も弱い、物性も悪いというボロボロの化合物を最適化するには、LLE(LipE)を指標にするにかぎる。ヒット化合物の質の低さはLipEの低さに反映している。LipEを指標に物性と活性の改善を指向。特徴的なアセチレンリンカーは別の結合では活性は減弱(データ非表示)。末端のR1を種々変換すると、2?ピリジン15で溶解度と活性が向上、CYP阻害を低減(Talbe 1)。R2としてはメトキシ基19が活性と代謝安定性を改善、CYP阻害は同等(Table 2)。これらを組み合わせた26は溶解度向上、代謝安定性、CYP阻害改善し、結果的にLipE改善に反映している事が確認された。ビボでの薬理作用も確認。

この手の最適化で一番良くないのは、高物性ー低活性⇄低物性ー高活性 という片手落ちの状態の化合物をいったりきたりする状態である。このような状況を回避する客観的指標がLLE (LipE)である。
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