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HDAC6のウォーヘッド探索

Gupta PK, Reid RC, Liu L, et al. Inhibitors Selective For HDAC6 In Enzymes and Cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10014095.

HDACは、主に核内に存在するClass I (HDAC1,2,3,8)、細胞シグナルに応答して核内と細胞質を移動するClass IIa (HDAC4,5,7, 9)、二つの独立した脱アセチル部位を有するClass IIb (HDAC6, 10、特にHDAC6は少なくとも細胞質に限局)、活性にNAD+を要するClass III (SIRT1-7)、その他のClass IVに分類される。HDAC6ノックアウトマウスのフェノタイプが骨ホメオスタシス、免疫系機能、神経変性疾患保護作用を有する事から、その選択的阻害薬が注目を集めているが、HDAC6阻害薬の存在はほとんど知られていない。TSAやSAHAが非選択的阻害薬であり、MS275がHDAC1選択的阻害薬として知られる一方で、ヒドロキサム酸系4やチオール系5がHDAC6阻害薬として報告されている。Tubacinが選択的HDAC6阻害薬として知られるが、分子量が大きく経口吸収性が期待できず、合成的にも困難で容易に調整できない。チオール系化合物5はマクロファージで抗炎症作用を示したがチオール基由来と推定される膜透過性の低さといった課題を抱えていた。ここでは、このチオール基の変換を検討する。チオールを水酸基、カルボン酸、エステルといった置換基に変換したが、ヒドロキサム酸16が優れており、これによってインビトロ活性をセルフリー及び細胞系でも確認した。結局は、最も古くから知られるヒドロキサム酸に頼る結果となっている。
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