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3段階母核変換で課題解決

Xu R, Banka A, Blake JF, et al. Discovery of spirocyclic sulfonamides as potent AKT inhibitors with exquisite selectivity against PKA. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002824


HTSで見いだしたスピロクロマノン1はフェノール性水酸基がヒンジに水素結合して、ホモロジーの高いPKAに対して250倍以上の選択性を獲得できる長所を有していた。フェノール部位はラクタムやインダゾールに閉環して強力な活性を実現できたがPKAに対する選択性は約3倍まで低下した。さらなる最適化の方針として、スキャッホールドホッピング、すなわちヒンジに結合する3環性構造をクラックしたスピロタイプ3をデザインした。ヒンジバインダーのピロロピリミジンは構造的に大きな飛躍があるように見えるが、モデリングでは鍵となるファーマコフォアを保持していると推定される。まず、リンカーとなるスピロ環の環サイズを最適化し(Table 1)、ヒンジバインダーの最適化ではサイズを単環のアミノピリミジンにした11で活性と細胞系活性、PKA選択性が180倍に劇的に向上した。これはAktとの結合サイトの残基の違いで説明できる。この化合物の今ひとつの懸念は分子量が600近く、脂溶性もclogP4.2と高く、14個の回転結合数からADMEが懸念された。よって、一つのアプローチは固定化であり、それによって見いだした23aは9 nMの活性と430倍の選択性を有していた(Table 3)。また、エトキシエチルリンカーを除去しても活性は保持し、スルホンアミド部分の変換で見いだした27iは3 nMの強力な活性と600倍以上の選択性を獲得する事に成功した。

ヒンジバインダーはフェノール→インダゾール(閉環)→ピロロピリミジン(ホッピング)→アミノピリミジン(低分子化)と3段階を経てドラスティックに変換され、当初の課題をクリアした。
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