スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

母核の変換、ドッキングよりマイニング

Meyers MJ, Long S a, Pelc MJ, et al. Discovery of novel spirocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH). Part 1. Identification of 7-azaspiro[3.5]nonane and 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane as lead scaffolds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011504

Meyers MJ, Long S a, Pelc MJ, et al. Discovery of novel spirocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH). Part 2. Discovery of 7-azaspiro[3.5]nonane urea PF-04862853, an Orally Efficacious Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) for Pain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11011437

 リンカーのオレフィン、コアのピペリジンを種々のスピロ環に変換し、テイル部分、ヘッド部分を探索的に合成し、SAR取得。

 PF-04457845のオレフィン部分をCNSドラッグスペースを逸脱しないで活性を向上させる事を狙って、第1報ではリンカーのオレフィン、コアのピペリジンを種々のスピロ環に変換、テイル部分、ヘッド部分を探索的に合成してSARを取得、第2報ではシクロブタンやテトラヒドロフランに変換 (Chart 1)。ウォーヘッドのウレア部分とテイル部分の置換様式によって、明らかに活性と分子量のプロファイルに違いあり(Fig. 2)。ClogPも考慮しSARを取得(Table 1)、脳内移行性と活性をプロファイリングし(Fig. 4)、PF-04862853を見出す。

 母核を変換する多くの場合、重ね合わせ・ドッキングによって決め打ちでホッピングした後に最適化する、しかし、このファイザーの研究の特徴は、モチーフを残した種々の可能性ある母核を総花的に検証、さらに側鎖も多次元的に変換する点にある。そして、変換された母核のポテンシャルは、個々の活性ではなく、得られた結果のデータ・マイニングによって見極めている。物性面やSARの特徴まで掴める点でアドバンテージがある。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。