スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

5-HT2c作動薬:軸足は低い塩基性化合物

Liu KK-C, Lefker BA, Dombroski MA, et al. Orally active and brain permeable proline amides as highly selective 5HT2c agonists for the treatment of obesity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(7):2365-9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10001198

 セロトニン2C作動薬に求められるプロファイルは、副作用の要因となるセロトニン2Bに対して選択性を出す事にある。これに対して、1000倍以上選択性があるが脳内移行性が低い化合物3aからファイザーは展開した。テイル部分のイソオキサゾールを除去した化合物3cで活性は保存。アミン、リンカー、脂溶性置換基の3つのファーマコフォアと考えて、フォーカスライブラリー合成(Scheme 1)。リガンド効率LE:0.4前後の化合物3d, 3e, 3fが見いだされた。化合物3dはMDRの排出リスクが低い。また、3eに比べて塩基性が低い。塩基性と脂溶性はフォスフォリピドーシスにリンクする。また、塩基性はhERG阻害にもつながる。この点を考慮して、プロリンアミド3dに絞って、テール部分を2回目のフォーカスライブラリー合成で検討、活性を60倍向上させ選択性1000倍のベンジルアミン系置換基を複数見いだした(Fig 1, Scheme 2)。しかし、ここで見いだされた化合物は部分作動活性な上に、セロトニンシンドロームや5-HT2c脱感作の要因となるMAO阻害活性があった。そこで、最終的な置換基微調整で解決し、抗肥満作用を確認した。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。