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Kv1.5: 活性代謝物を防ぎ、薬物動態も改善

Finlay HJ, Lloyd J, Vaccaro W, et al. Discovery of ((S)-(5-(methoxymethyl)-7-(1-methyl-1H-indol-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)((S)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)pyrrolidin-1-yl)methanone as a potent and selective IKur Inhibitor. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22409629

BMSの心房細動治療薬を目指したKv1.5 (Ikur)ブロッカー続報で、ここまで報告してきた化合物1や2の代謝物はジヒドロピラゾロピリミジンのヒドロキシル化、芳香化であり、さらには活性代謝物を生成するバイオアクティベーションが確認された。免疫系由来の毒性を回避する為にも、バイオアクティベーションのリスクを低減させる必要があった。活性代謝物を精査したところ、縮環したピラゾール部分が共有結合的な代謝に関与している事が示唆された。そこでまず、ピラゾールのR1, R2にメチル、クロロ、トリフルオロメチルといった代謝をブロックする置換基を検証した(Table 1, 2)。ジヒドロピラゾロピリミジンの側鎖であるジクロロフェニルをメチルインドールにする事で活性が向上、またメチル基をメトキシメチルに変換、末端側鎖のフルオロフェニル基をメチルイソオキサゾールにしてPKが改善した。選出した化合物13jは、150 nMの活性を雄姿、hERG, IcaL, INa, Kv4.3に対して5.8μM以下の活性でチャンネル選択性に優れていた。ラット、イヌでの毒性試験で、顕著な問題は認められなかった。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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