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Kv1.5: ヒドラジド系選択的化合物WYE-160020

Blass BE, Fensome A, Trybulski E, et al. Selective Kv1.5 blockers: development of (R)-1-(methylsulfonylamino)-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-2-imidazolidinone (KVI-020/WYE-160020) as a potential treatment for atrial arrhythmia. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(21):6531-4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19888755


Kv.1.5阻害薬として、こちらはBMSと異なりWyethの別系統化合物の報告である。心房細動は、心不整脈の最も一般的症状であり、その治療法には心房不応期を延長する作用が求められる。既存薬である非選択的心性イオンチャンネル阻害薬アミオダロンはhERG阻害作用と構造起因と考えられる甲状腺に毒性を示す。構造不明のドロネドロンは甲状腺の毒性を低下させたが作用も減弱している。一方でフェーズ3開発中のベルナカラントはKv1.5, hERG, Nav1.5トリプル阻害薬で心房性不整脈を標的疾患にフェーズ3開発中である。循環器系副作用を低減した新規心房細動治療薬にはhERG阻害を低減させた選択的Kv1.5イオンチャンネル阻害薬が期待される。既に見いだしているアシルチアゾリン3の化学的安定性を考慮して母核をイミダゾリジノンに変換、側鎖にスルホンアジドを導入した。4aで活性は保持し、脂溶性が低減している為なのかhERG阻害に対する選択性は改善したが、溶解度、代謝安定性とCYP阻害がまだ不十分であった。ジメチル基の一つは除去して活性、及びADMEは改善、これをきっかけに置換基を一通り変換、フェネチルのエチレンリンカー、スルホンアミド側鎖を検証し、これらを充足しビボで作用を示すKVI-020を見いだした、としている。
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