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短所を長所に逆転、CYP阻害をブースターに利用

Weiss MM, Williamson T, Babu-Khan S, et al. Design and preparation of a potent series of hydroxyethylamine containing beta-secretase inhibitors that demonstrate robust reduction of central ß-amyloid. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22468639

引き続き昨日紹介内容からの関連内容。ヒドロキシエチルアミン系のBACE阻害薬1は代謝安定性が低くクリアランスも高いが、ベンゼン環上にフッ素を入れた2で改善した。まず、このP1サイトを変換(Table 1)、ジメトキシフェニル基15で代謝は改善、さらにメチレンジオキシ基で閉環した17で経口吸収性を改善した。その理由を検証した結果、代謝安定性が改善しているのみならず、主代謝酵素のCYP3A4に対する強力な阻害活性を有していた。メチレンジオキシ基がCYPの活性中心に配位していると推定される。HIV阻害薬では経口吸収性を発揮する為にCYP阻害剤リトナビルをブースターとして利用しており、CYP阻害剤は患者にとってもマネージャブルな場合もあり、ここではCYP阻害作用を取り除くべきオフターゲットではなくベネフィットを活かす方針をとった。なお、化合物15はPgp排出系の影響が49倍と強いので、これを改善する為に置換基Rを変換(Table 3)、化合物21で6倍まで低下させ、脳内、CSF中のAβ40の容量依存的低下を確認した。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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