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CYP阻害&BACE阻害デュアル作用薬でhERG阻害軽減へ

Dineen T a, Weiss MM, Williamson T, et al. Design and Synthesis of Potent, Orally Efficacious Hydroxyethylamine Derived Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme (BACE1) Inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2012.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22468684

昨日紹介分の報告で見出したCYP阻害ブースター型の経口吸収性あるBACE阻害薬1はhERG阻害作用が強く、QT延長での安全性マージンの低さを課題に残した。CYP阻害活性はP1部分のメチレンジオキシ基で発揮できており、ここの部分にCYP配位性でかつ脂溶性を低下できるような置換基を導入する事で、CYPとBACEのデュアル作用を発揮したままhERG阻害の低減を指向した。まずピリジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、アセチレンを検討し(Table 1)、次にリンカーフェニルをフッ素スキャン(Table 2)、さらに最適化し(Table 3, 4)、代表化合物のPKと薬効を確認した。
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