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局所投与で毒性回避

Boys ML, Bian F, Kramer JB, et al. Discovery of a series of 2-(1H-pyrazol-1-yl)pyridines as ALK5 inhibitors with potential utility in the prevention of dermal scarring. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12004520

ALK5阻害薬ではリリー社のLY-2157299が抗癌剤で臨床開発が進められている。しかし、ユビキタスに存在するTGFβシグナルの阻害は、様々な有害事象の要因になる事が懸念され、特に免疫調節に関わるだけにリスクが高い。しかしながら、ALK5阻害薬も局所投与であれば、肥厚性瘢痕の証拠となる線維症を低減させる治療オプションとして利用可能かもしれない。ここではALK5阻害薬を局所投与で利用するので、クリアランスが高くなるような化合物にして全身暴露量を抑えて全身性の毒性を回避する事を指向した。ALK5阻害薬は、Fig. 1のように中央の5員環ヘテロ原子に2位ピリジンを側鎖に持ち、ピリジンの水素結合アクセプターが重要と考えられる。ここではピラゾール系の化合物1に注目した。この化合物は、メチルキナゾリノン構造由来の太陽光での光不安定性を問題として抱えているので、この解決に向けた最適化を開始した。まず、中央ピラゾールを回転させた2で活性を確認、光安定性の確保に成功した。続いてピラゾール側鎖のキナゾリノンを含めた変換を検討した(Table 1)。ベスト化合物は最初に変換した2で、これをPF-03671148とした。ラット傷修復モデルに局所投与したところ、TGFβによって誘起される線維芽細胞の線維化遺伝子発現を抑制した事から、ALK5阻害薬の肥厚性瘢痕予防薬の可能性が示唆された。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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