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AT1拮抗薬からAT2作動薬へ;作用様式を変換させるデザイン

Wan Y, Wallinder C, Plouffe B, et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of the First Selective Nonpeptide AT 2 Receptor Agonist. Journal of Medicinal Chemistry. 2004;47(24):5995-6008.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm049715t

Merckの研究者は、AT1拮抗薬のビフェニルモチーフの構造にイソブチル基を導入して、作動薬に切り替える事に成功した。Uppsala大学の研究者は、Merckの化合物をリードにAT2選択的作動薬M024を見いだした。AT2作動薬はAT1拮抗薬と同様に抗高血圧作用が期待される。一方で、アンジオテンシンIIのC末端ターン構造をミミックして、AT2選択的ペプチドアナログも見いだした。さらに、ペプチドアナログとM024の重ね合わせからファーマコアを推定し、アナログのさらなる低分子化とファーマコアの検証を報告している。内因性ペプチドをリードにした論理的薬物設計とヒット化合物からの低分子のデザインによってペプチド性GPCRの化合物結合サイトの微小空間が徐々に
解明されつつある。このような基礎研究はデザインに組み込める可能性もあり、作動作用、拮抗作用の制御のヒントになりうる。
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テーマ : 自然科学
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