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溶解度を激的に改善するエタノールアミン塩

Munchhof MJ, Antipas AS, Blumberg LC, et al. The identification of orally bioavailable thrombopoietin agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(5):1428–30.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19186055

ファイザーの特発性血小板減少性紫斑病治療薬としてアンジオポエチン受容体作動薬のSARが報告されているが、ここで印象的なのは、溶解度が劇的に改善する塩検討の成果である。ファイザーで見出した化合物1は溶解度に著しい問題があった。ジアミノピリミジン部分をイソニコペチン酸に変換した化合物2ではlogDが2.94まで低減できた。ピリジン環を塩基性の低いピリミジンやピラジンに変換すると活性が消失する事から、ピリジンの塩基性が活性に重要と考え、塩基性を制御するように電子供与性基から吸引性基まで導入したが、計算値のPKbと活性には明確な相関が見出さなかった。また、ピリジンをベンゼン環に代えても活性がある事から、この作業仮説はSARを説明するものではないようであった。脂溶性を低減した化合物2も溶解度は低かった。カルボン酸を有しているのでナトリウム塩としたが、溶解度は測定限界以下であった。一方で、GSKが開発したエルトロンボパグが2008年にFDAから承認された。この化合物はフリー体の溶解度が0.001 mg / mLと極端に低かったが、これをエタノールアミンとの塩にした開発化合物の溶解度は14 mg / mLと14000倍も改善している。この情報を活かして化合物2もエタノールアミン塩としたところ、溶解度は15.6 mg / mLと飛躍的に向上した。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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