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セリンプロテアーゼ活性中心にボロン酸導入

Venkatraman S, Wu W, Prongay A, Girijavallabhan V, George Njoroge F. Potent inhibitors of HCV-NS3 protease derived from boronic acids. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(1):180–3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19022670



旧シェリング・現メルク社がC型肝炎治療薬として承認を勝ち取ったHCV阻害薬ボセプレビル(Sch503034)のバックアップ研究の報告。セリンプロテアーゼであるHCVは、活性中心にコファクターによって形成されたシステインーセリン結合を有しており、ヒスチジン57、アスパラギン酸81の電荷リレーによるテトラへドラルな遷移状態によって安定化されたセリン139がアミド結合を加水分解する。ボセプレビルはこの活性中心に遷移状態ミミックしたαケトアミドを有しており、可逆的に酵素と作用する。このバックアップ研究では、ケトアミドに代わる置換基としてボロン酸を導入した。ボロン酸は、DPP阻害薬やトロンビン阻害薬といったセリンプロテアーゼで、活性中心のセリンとボロン酸エステルを形成して非可逆的阻害作用を示す事が知られている。ここで見いだされた化合物も、X線結晶構造からHCV酵素とボロン酸エステルを形成している事が確認され、その活性は200pMと極めて強力であった。しかし、ボロン酸は膜透過性が低い為か、細胞系では活性が弱かったようだ。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

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Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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