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カルボン酸等価体:ホスホン酸、ホスフィン酸

1. Pompei M, Francesco ME Di, Koch U, Liverton NJ, Summa V. Phosphorous acid analogs of novel P2-P4 macrocycles as inhibitors of HCV-NS3 protease. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(9):2574–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19328685


C型肝炎治療薬のHCVNS3プロテアーゼ阻害薬はBILN-2061によって臨床試験でPOCが取得されたものの、心毒性リスクの為に開発を中止しており、このような毒性を回避する為に、βストランドペプチドミミック構造とP1のカルボン酸部分を変換するデザイン・合成が検討されてきた。このような背景の元、メルクではP2-P4部分をマクロサイクルで閉環し、カルボン酸部分をシクロプロピルスルホンアミドにしたMK-7009(バニプレビル)を見出し、現在、日本でフェーズ3開発中である。ここでは、カルボン酸アイソスターとしては利用される事がかなりレアな、ホスホン酸、ホスフィン酸を検討している。これらは、非平面構造で静電的相互作用と水素結合能を有するアイソスターとして機能しうる。カルボン酸やリン酸エステルではマイクロモルオーダーの活性しか示さないものの、ホスホン酸を有する13, 14は激的に活性が向上、8乗オーダーを示した。これらの化合物は細胞系のウシ胎仔血清とヒト血清での複製活性に差があった。一方で、ホスフィン酸はインビトロ結合活性は2 nMとカルボン酸やエステルタイプより1000改善し、複製活性にシフト差はなかった。ホスホン酸、ホスフィン酸はカルボン酸と同等のpKa値を示す事から、これらのSARを説明する事ができる。
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