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モノアミンGPCRドラッグデザイン:ジェネラルなモチーフに従った変換の数々

Zhao S-H, Berger J, Clark RD, et al. 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine derivatives as 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(12):3504–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17485206

Nirogi RVS, Daulatabad A V., Parandhama G, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of aryl aminosulfonamide derivatives as potent 5-HT(6) receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(15):4440–3.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10008346

Park CM, Choi J Il, Choi JH, et al. 1-(Arylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-quinolin-4-one derivatives as 5-HT6 serotonin receptor ligands. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10017610

Ivachtchenko A V, Golovina ES, Kadieva MG, et al. Synthesis and Structure-Activity Relationship (SAR) of (5,7-Disubstituted 3-phenylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)-methylamines as Potent Serotonin 5-HT(6) Receptor (5-HT(6)R) Antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(23):8161–73.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22029285


Nirogi R, Dwarampudi A, Kambhampati R, et al. Rigidized 1-Aryl sulfonyl tryptamines: Synthesis and pharmacological evaluation as 5-HT6 receptor ligands. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS. 2011.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.106

Sundar BG, Bailey TR, Dunn DD, et al. Novel brain penetrant benzofuropiperidine 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11015940


セロトニン6拮抗薬として第1報では母核とアミン、スルホンアミドを最適な位置に配置する事が必要との仮説の元に、スキャッホールドホッピングして新規ケモタイプを見いだす。スルホンアミドのNHを潰して中枢移行性を獲得し、hERG阻害を軽減した事がポイントになっている。第2報でも恒例のスルホンアミド系化合物で活性がピコオーダーまで向上させる事に成功している。第3報ではSB-271046(2a)からのデザインで、スルホンアミドの考えられる二つのコンフォメーションを固定化し、二つの疎水性置換基を介する二つのアクセプター、末端の塩基性置換基という5-HT6に典型的なファーマコフォアを想定し、置換基探索を行っている。第4報ではスルホンとアミンの分子内水素結合をテンプレートにして検討している。第5報ではインドール系MS-245の側鎖アルキルアミンを固定化し、側鎖を変換、化合物10aで経口吸収性ありビボの物体認知改善を確認した。第6報ではベンゾフロピペリジン母核の1aでは脳内移行性の改善とhERG阻害改善を目標に最適化した。6位7位へのアリールスルホンを検討し、その後アミン側鎖のRをジメチルか、さらに環状エーテルとして、脳内移行性まで担保する。モノアミンGPCRにありがちなジェネラルなファーマコフォアに従った最適化研究となっている。
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