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酸化的代謝を受けるチオエーテルリンカーを回避

Ducharme Y, Blouin M, Brideau C, et al. The Discovery of Setileuton, a Potent and Selective 5-Lipoxygenase Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2010;1(4):170–174.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100029k

リード化合物2はチオエーテルリンカーが酸化されてスルホキシド、スルホンを活性代謝物として与えて血中半減期が長い為、それ以上の検討を進める事ができなかった。問題解決にこのチオエーテルリンカーをエーテルにした3では活性が激減、一方でチアゾールチオエーテル4では活性が残ったので、チアゾールでリンカーをメチレン、エチレン、メチルアミンへと変換する事は許容された(Table 1)。チアゾールアミン4で側鎖を変換、トリフルオロメチルアルコールはジエチルアルコール10にして細胞系での活性が向上、エチルとトリフルオロメチル基を持つ(R)-12はPKに優れたがhERG阻害が強くマージンが狭い(Table 2)。この問題の解決に、イソオキサジアゾール8を最適化、先のナレッジを組み込んだMK-0633でhERG阻害を解決(Table 3)、呼吸器疾患でフェーズ2開発中まで進んだ。
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