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アデノシンA2Aのナレッジ、A2Bに適用

Bedford ST, Benwell KR, Brooks T, et al. Discovery and optimization of potent and selective functional antagonists of the human adenosine A2B receptor. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(20):5945–9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19733067

アデノシンA2B受容体拮抗薬はCOPDや喘息薬となる事が期待される。キサンチン系化合物CVT-6883はフェーズ1を終了しているが、ベルナリスで評価した結果、分布容積が小さく標的臓器に行き着くには不十分なプロファイルと判断し、ここを差別化点にA2Bの研究を開始した。ベルナリスではA2Aのナレッジが豊富であり、合成化合物2はA2A, 2B非選択的な弱い活性を有していたので、これを元にA2B選択的化合物の合成を指向した。ヒドロキシエチルアミン部分をピリジルメチルに変換して活性と選択性を向上、チエニル側鎖にメチルアミンを入れると強力な活性と選択性を獲得できるが融点が240℃以上の非常に結晶性が高く溶解度の低い化合物となった。この部分の最適化を諦めて、ケトン部分をアミドに変換して物性面に優れた置換基を探索してピロリジンアミドを見いだし、最後にピリジルメチルの側鎖にメチル基を導入して得られた化合物44は18 nMの活性を有し、A2Aに対して26倍、A1, A3に対しては500倍以上の選択性を示し、hERG阻害、細胞障害性、膜透過性で問題がなかった。この化合物は薬効に十分な組織移行性を有していた。昨日に引き続き、ベルナリスの一連の研究から、自らの経験や知恵のあるテーマの中から次のテーマを発掘している事が強みになっていると理解でき、化合物ベースでテーマが変遷している事が見てとれる。
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