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芳香環を非芳香環に変換、結晶パッキングを崩して溶解度改善

Lanier MC, Moorjani M, Luo Z, et al. N-[6-amino-2-(heteroaryl)pyrimidin-4-yl]acetamides as A2A receptor antagonists with improved drug like properties and in vivo efficacy. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(3):709–17.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140664


アデノシンA2A受容体拮抗薬は、元々内因性のアデノシンをミミックした化合物がほとんどで、ドラッガブルとは言い難いものが多かった。そんな中でニューロクリンは非キサンチン系化合物としてピリミジン誘導体3を見出したが、溶解度は0.01mg / mL以下と問題があり、さらなる検討を進める事ができなかった。ニューロクリンのケミストは、化合物3が融点が283℃とかなり高い事に注目し、これが芳香環の平面性の高さによる高い結晶格子エネルギーに由来すると推定した。そこで、芳香環を非芳香環に変換する事で、結晶のパッキングを崩し、融点を下げ、溶解度を改善させる方針をとった。メトキシピリジン部分はジエチルアミノ基、ピロリジン、ピペリジンなどに変換可能で、特にピロリジノンで活性は12nMに達した。ピロリジン側鎖に極性基としてMOM基を入れると活性は向上、さらに光学分割体の22で4.7nMの強力な活性を示した。この化合物は期待通り、1 mg / mL(塩酸塩で6.7 mg / mL以上)の高い溶解度を示し、融点は186℃に低下した。ラット受容体では10倍弱い48 nMと種差の問題があったが、それでも10 mg / kgでビボで作用を確認する事ができ、CYP阻害作用やhERG阻害などで問題がなかった。
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