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GPCRの結晶構造にバーチャル・スクリーニングし高活性化合物を見出す

Katritch V, Jaakola V-P, Lane JR, et al. Structure-based discovery of novel chemotypes for adenosine A(2A) receptor antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(4):1799–809.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20095623


Carlsson J, Yoo L, Gao Z-G, et al. Structure-Based Discovery of A 2A Adenosine Receptor Ligands. Journal of Medicinal Chemistry. 2010:100420155401061.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm100240h


アデノシンA2Aは受容体の結晶がとれているので、この結晶情報をテンプレートに100万化合物をバーチャルスクリーニングを実施、56個のうち23個で10μM以下、11個でサブマイクロ、2個で60 nMの活性を見出した。GPCRの結晶情報からバーチャルでいきなり高活性化合物を見いだす事に成功した実例の一つ。第2報では購入可能な140万化合物のデータベースから結晶構造に対してドッキング・スクリーニングを行い20位までのランキングされた化合物を検証したところ、35%の化合物で200 nMから9μMまでの活性を示した、という内容。元々GPCRリガンド用ライブラリーから調達している事もあってヒット率の高さにバイアスが掛かっているともとれる反面、ヒットした化合物のタニモト係数から既存のリガンドとは相同性が低く、新規なケモタイプになりうる、としている。またオフターゲットに対する選択性も十分あるので、A2Aの真のリガンドである事も判断できる。
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