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A2B拮抗薬、サブタイプ選択性獲得の検討

Borrmann T, Hinz S, Bertarelli DCG, et al. 1-alkyl-8-(piperazine-1-sulfonyl)phenylxanthines: development and characterization of adenosine A2B receptor antagonists and a new radioligand with subnanomolar affinity and subtype specificity. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(13):3994–4006.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19569717

Firooznia F, Cheung AW-H, Brinkman J, et al. Discovery of benzothiazole-based adenosine A2B receptor antagonists with improved A2A selectivity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(7):1933–6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X1100237X

Eastwood P, Esteve C, González J, et al. Discovery of LAS101057: A Potent, Selective, and Orally Efficacious A 2B Adenosine Receptor Antagonist. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2011;2(3):213–218.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml100249e


昨日までのA2Aとはサブタイプ違いのA2B研究3報。第1報ではサブナノモルの極めて強力な結合活性と、2万倍以上のサブタイプ選択性を示す化合物を創出。キサンチン系化合物にフェニルピペラジンスルホンアミドが結合する構造だけに融点は298℃以上、その他一連の化合物も300℃以上の極めて高い融点の化合物がず並んでいるが、ラベル体としては優れたツールになる模様。第2報ではヒット化合物2がドラッグライクネスの高いA2B拮抗薬リガンドである事から、A1A,A2Aとの選択性獲得を目的に最適化し、その方針はリンカーの芳香環を飽和環にするというものであった。第3報では、3置換ピラジンの最適化の主目的をアデノシンサブタイプに対する選択性獲得に設定している。アミド側鎖の置換基変換ではメチル基2が選択性に優れているが、iv投与時のクリアランスが高い。PKが良くサブタイプ選択性が良好なシクロプロピル基1にフォーカスし、5位、6位のアリールの最適化を検討(Table 2)。6位のフランをピリジン(11)、イソオキサゾール(14)でアデノシンA1の活性を減弱した。5位のピリジンにフッ素や塩素、ジフルオロを入れるとA2A活性が減弱した。A3活性も弱いのは17。代謝安定性、PK、CYP阻害のプロファイリングで最も優れた化合物17でビボの作用を確認し、候補化合物LAS101057に選定した。
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