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第2世代抗マラリア薬は活性代謝物回避でデザイン

O’Neill PM, Park BK, Shone AE, et al. Candidate selection and preclinical evaluation of N-tert-butyl isoquine (GSK369796), an affordable and effective 4-aminoquinoline antimalarial for the 21st century. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(5):1408–15.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19222165

既存薬クロロキンに対して耐性を有する患者、もしくはアモジアキンによる治療に失敗した患者をターゲットにした抗マラリア薬のGSK369796のドラッグデザインの報告。既存薬アモジアキンがキノンイミン由来のバイオアクティベーションのリスクがある事に着目し、ヒドロキシルとジエチルアミンの置換基をシャッフルさせ、活性代謝物を回避した。脱アルキル化による代謝安定性の低さが問題となったが、ターシャリブチルアミンにする事で解決し、良好な動態を示すGSK369796を見出した。ターゲットのヘマチンのポルフィリンとはππ相互作用と二点水素結合によるサンドイッチ構造で相互作用していると示唆された。
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