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作動薬由来の副作用は部分作動薬で回避、化合物由来の課題はハイブリッドで解決

Whitlock GA, Conlon K, McMurray G, et al. Novel 2-imidazoles as potent and selective alpha1A adrenoceptor partial agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(9):2930–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18400496

腹圧性尿失禁治療薬として期待されるα1A作動薬は、フルアゴニスト活性には循環器系への副作用が懸念される。一方で、パーシャルアゴニストでは、このリスクを軽減しうる。ロッシュの開発化合物Ro115-1240 (ダブザルグロン)の部分構造イミダゾロンは加水分解に対する安定性に懸念がある。一方で、アボットのABT-866のイミダゾールは、加水分解には安定であるが、CYP阻害が問題となる可能性がある。この両方の問題を解決する為に、2位置換イミダゾールを利用し、コンフォメーションの固定化されたインダン誘導体をデザインして合成した。その結果、ダブザルグロンに匹敵する活性を有するパーシャルアゴニスト活性を示す化合物を見いだした。スルホンアミドを極性アゾールに置き換えるバイオアイソスター変換も鍵になっている。
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