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Pgp基質回避の為にスルホンアミド変換

Roberts LR, Bryans J, Conlon K, et al. Novel 2-imidazoles as potent, selective and CNS penetrant alpha1A adrenoceptor partial agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(24):6437–40.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18980842

昨日に引き続きファイザー社のα1A部分作動薬。記法のテトラヒドロナフタレン系化合物1は、Pgp基質の汲み出しによって中枢移行性が低かった。TPSが83Å2と高いので、これを低下させてPgp排出系の低減を指向した。TPSAの増大の主たる原因と考えられる水素結合ドナーのスルホンアミドNHの水素結合能を低下させたメチレンスペーサーでは、活性は保持され、TPSAは低下、MDR膜透過性、Pgp基質のポテンシャルを低下させる事に成功した。活性には水素結合ドナーはそれほど重要ではないと結論付け、次にアクセプターの配置を検証した結果、メトキシ基やフルオロピラゾールタイプで良好な活性を示す化合物を見いだした。インドリン5位のフッ素や塩素がパーシャル活性のEmaxに重要な寄与を果たしている。logDが2.6程度の脂溶性を有し、イミダゾール環を持つにも関わらずCYP阻害が弱く、中枢移行性も良好であった。鍵中間体のインドリンは、ヨードフェニルタイプにアクリル酸エステルをヘック反応、二重結合の還元、分子内フリーデルクラフツアシル化を経由するルートと、園頭反応の後にシクロカルボニレーションを経由するルートを設定している。
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