ヘキサペプチド、NMR解析でファーマコフォアを推定し低分子化に成功

Butera JA, Larsen BD, Hennan JK, et al. Discovery of (2S,4R)-1-(2-aminoacetyl)-4-benzamidopyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride (GAP-134)13, an orally active small molecule gap-junction modifier for the treatment of atrial fibrillation. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(4):908–11.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19175320

ペプチドのSARを低分子に落とし込んだ心房細動治療薬、低分子GAPジャンクション調節薬が報告されている。GAPジャンクションには第一世代ペプチド、酵素安定性を有する第二世代ペプチドに続き、経口投与可能な第三世代が求められていた。GAPジャンクション調節薬は６ペプチドが活性に必要で末端にはチロリンとグリシン残基が必須で、環状ペプチドにしても活性はある。また、グリシン、アラニンスペーサーは変換／修飾が可能、プロリン、ヒドロキシプロリン部分は活性発現に重要である。活性発現に重要なβターンやγターンのような２、３ペプチド残基をミミックした低分子構造は報告例があるものの、ヘキサペプチドを低分子化するとなると難易度が格段に上がる。しかし、ワイスの研究者はNMR解析からヘキサペプチドが主にU字型の蹄鉄構造をとっており、末端のチロシンとグリシン残基の間にNOEが観測されるほど近接している事を確認しており、これを元にファーマコフォアモデルを作成、フォーカス・スクリーニングを実施、３４０化合物を見出した。さらに、溶解度、PAMPA膜透過性、代謝安定性、血漿安定性、CYP阻害を検証、クラスタリング後に化合物を絞り込み、さらに薬効、動態を精査し、ラットで9%、イヌで21%のBAを示す低分子のGAP-134を見出した。この化合物は膜透過性がそれほど良くないので、アクティブ・トランスポーターによって取込まれていると推定される。hERG阻害もなく、AMES試験もネガティブで、臨床開発へと進んだ。