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スキャホールド・ホッピングの分類

Sun H, Tawa G, Wallqvist A. Classification of scaffold-hopping approaches. Drug discovery today. 2012;17(7-8):310–24.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1359644611003813



数千から数万単位のハイスループットによるヒットに頼るデザインに対して、既知のリガンドから新規デザインを創出するスキャッホールド・ホッピングは古くから利用されてきた戦略である。HTSからのヒット化合物の物性が総じて悪いのに対して、ドラッグライクなリガンドから化合物の質を高めるドラッグデザインは機能しうる。ここでは、スキャッホールド・ホッピングを4つのカテゴリー:ヘテロ環置換、環開環と閉環、ペプチドミミック、トポロジーベースのホッピングとして分類する。
スキャッホールド・ホッピングのコンセプトは1999年にシュナイダーらによって提唱された。すなわち1)激的に変換された等価置換的母核で、2)同等の生物活性を示す、ドラッグデザインである。歴史的には天然物からのホッピング、市販薬からのホッピングである。たとえば、

Fig. 1:モルヒネの6つの不斉点を2つに減らしたトラマドール。良好な重ね合わせが得られる。

Fig. 2:抗ヒスタミン薬、フェニラミンのジアリールメタン構造は3環性構造に、エチルアミンはピペリジンに固定化したシプロヘプタジンやピゾチフェンなど。良好な重ね合わせが成立。

4つに分類されたスキャッホールド・ホッピングの実例を紹介。

1)ヘテロ環置換
Fig. 3:PDE5阻害薬シルデナフィルの窒素を回転させたバルデナフィル、COX2阻害薬のロフェコキシブの中央5員環を変換したバルデコキシブ。
Fig. 4:CB1作動薬、リモナバントのピラゾールをチアゾール、ピロール、ピラジンに変換。
Fig. 5:CB2作動薬のベンジルメチルをピペリジンシクロプロピルに。芳香環枚数の低減。
Fig. 6:COX阻害薬、中央5員環を変換した3系統化合物のCOX-1, 2の結晶での重ね合わせ。

2)環開環と閉環
Fig. 7:EP1拮抗薬、アルコキシアニリンの分子内水素結合を閉環でミミックしたインドール。
Fig. 9:チロシンキナーゼ阻害薬のPD166285の縮環構造を分子内水素結合でミミックして単環ウレアに。
Fig. 10:MK2阻害薬のピロロピリミドンをアミドもしくは部分飽和環ラクタムタイプに変換。

3)ペプチドミミック
Fig. 11:アミドをオキサゾールに、プロリンをアザビシクロ誘導体に。
Fig. 12:βターンアミドをベンゾチアゼピンに。

4)トポロジーベースホッピング
Fig. 13:アミノピリミジン→トリアゾロピリジン
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