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バルプロ酸の構造起因の毒性回避のデザイン

Pessah N, Bialer M, Wlodarczyk B, Finnell RH, Yagen B. Alpha-fluoro-2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxamide, a novel potent anticonvulsant derivative of a cyclic analogue of valproic acid. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(8):2233–42.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19296679


バルプロ酸は、GABAトランスアミナーゼを阻害することにより抑制性シナプスにおけるGABA量を増加させ抗癲癇作用を発揮する。しかし、重篤な肝毒性と催奇形性のリスクがある為に使用には厳しい制限がある。催奇形性は化合物原体にそのリスクがあり、代謝物として末端オレフィン、ジエンが生成し、肝毒の原因となっている。これらの構造起因の毒性を回避する為に、最適化検討を行った。α位にフッ素を導入して催奇形性作用を抑制、カルボン酸をカルボキサミドに変換しても活性は維持、また環状にする事で毒性代謝物の生成を抑制した。得られた化合物11は中枢移行性も良好でインビボ薬効を示した。
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