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GPCR内因性ペプチドリガンドのファーマコア特定、母核となるプリビレッジドの選定、ファーマコアに相当する置換基をライブラリー的に合成

Urbahns K, Härter M, Albers M, et al. Biphenyls as potent vitronectin receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002;12(2):205–208.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X0100717X

Urbahns K, Härter M, Vaupel A, et al. Biphenyls as potent vitronectin receptor antagonists. Part 2: biphenylalanine ureas. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2003;13(6):1071–1074.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X03000234

Urbahns K, Härter M, Albers M, et al. Biphenyls as potent vitronectin receptor antagonists. Part 3: Squaric acid amides. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(22):6151–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17910915

バルーン血管形成後の再狭窄治療薬としてのビトロネクチン受容体拮抗薬の研究を通して、ペプチドリガンドとプリビレッジド構造のビフェニルとの深い関連性が報告されている。ビトロネクチン受容体には、RGDのトリペプチドが親和性がある。バイエルの研究者は、ビトロネクチン受容体のリガンドとなるRGDfVを、ビフェニルを母核にファーマコアを配置する事でミミックできると考え、ビフェニル誘導体のライブラリー合成を展開している。その結果、マイクロオーダーの活性を有する化合物を見いだす事が出来、さらに最適化する事で0.7 nMの強力な拮抗活性を有する化合物を見いだした。第1報では、ビフェニルのメタ位からアルギニン、グルタミン酸に相当するファーマコアを導入しているが、第2報ではメタ位とパラ位から置換基を導入したビフェニルアラニンタイプを検証している。Fig. 1のドッキングからも、ビフェニルがβターンをうまくミミックしている様子が見てとれる。ところがドッキングでほぼ合理的に説明のつく化合物39に活性はない。決め撃ちした合成の結果の活性のある無しで一喜一憂するより、イメージされたデザインの化合物にフォーカスライブラリーを当てる事が重要である。一連の研究からペプチドアナログのファーマコアの特定、母核となるプリビレッジドの選定、ファーマコアに相当する置換基をライブラリー的に合成する、と言う一連の流れによってリード化合物を見いだせる事が理解できる。第3報ではペプチドリガンドのアルギニンのグアニジン等価体を検証している。グアニジンはウレアの二つの水素結合ドナーによって代替できるが、さらなる変換から見出したスクアリン酸アミドで活性はピコモルオーダーに達している。
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