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アセチルピペラジンを縮環タイプに変換、コンフォメーションが活性の鍵

Ducray R, Jones CD, Jung FH, et al. Novel imidazo[1,2-a]pyridine based inhibitors of the IGF-1 receptor tyrosine kinase: optimization of the aniline. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(16):4702–4.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11008730



化合物1は17 nMの良好な活性とPKプロファイルを示すが、蛋白結合率が高く、また溶解度が1.4μMと低く、患者間での吸収度合に差が出るリスクがある。アストラゼネカの研究者は物性改善によってこれらの課題を克服しつつhERG阻害作用が出ない化合物の探索を行った。Table 1のアセチルピペラジンを変換した結果、アルカロイドのスパルテインやシチシンから見出された2環性の15や16で 7 nM、2 nMの非常に強力な細胞系活性を示した。この2環性構造は、イス型ーイス型コンフォメーションをとっていると考えられ、末端アミンがアニリンNHと相互作用して塩基性を向上させていると考えられる(モルホリンではpKaが6.8だが縮環タイプ16ではpKaは8.4)。一方でNとOをシャッフルさせた2環性化合物17は塩基性pKaが2.0低下する。しかし、hERG阻害は2倍程度減弱するのみで、このケモタイプではhERGと塩基性には相関がないようであった。また、この化合物17では活性が減弱したが、これはモルホリンのOとアミンのNHが水素結合して、イス型ーボート型コンフォメーションをとった為と考えられる。
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