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IGF阻害薬、BMS社の開発化合物創出まで

Saulnier MG, Frennesson DB, Wittman MD, et al. 2-(1H-Imidazol-4-yl)ethanamine and 2-(1H-pyrazol-1-yl)ethanamine side chain variants of the IGF-1R inhibitor BMS-536924. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(5):1702–7.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18258427

Wittman MD, Carboni JM, Yang Z, et al. Discovery of a 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitor (BMS-754807) of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) kinase in clinical development. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(23):7360–3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19778024

Velaparthi U, Saulnier MG, Wittman MD, et al. Insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) kinase inhibitors: SAR of a series of 3-[6-(4-substituted-piperazin-1-yl)-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyridine-2-one. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(10):3182–5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10003781

Sampognaro AJ, Wittman MD, Carboni JM, et al. Proline isosteres in a series of 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitors of IGF-1R kinase and IR kinase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(17):5027–30.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10010012

BMS社のIGF阻害薬4報。第1報ではBMS-536924の蛋白結合率が高く、暴露量に問題があったので、この解決の為、側鎖のフェネチルアミン部分をヒスタミン誘導体に変換して最適化している。第2報ではキナーゼ・フォーカスライブラリーから見いだしたヒット化合物ピラゾロピリミジン2から母核をピロロトリアジンに展開して開発化合物を見出している。第3報ではBMS-536924のCYP阻害と溶解度の課題を、モルホリン環を置換ピペラジンに変換して克服している。第4報ではリンカーのプロリンを等価体に変換、Nの位置を入れ替え、NをCに変え、カルボニルを入れて構造を変換させている。
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