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PPI・XIAP阻害薬、ペプチド性の分子でドラッグライクネスを高める

Crisóstomo FRP, Feng Y, Zhu X, et al. Design and synthesis of a simplified inhibitor for XIAP-BIR3 domain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(22):6413–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19819692

Seneci P, Bianchi A, Battaglia C, et al. Rational design, synthesis and characterization of potent, non-peptidic Smac mimics/XIAP inhibitors as proapoptotic agents for cancer therapy. Bioorganic & medicinal chemistry. 2009;17(16):5834–56.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19620011

Cohen F, Alicke B, Elliott LO, et al. Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold. Journal of medicinal chemistry. 2009;52(6):1723–30.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19228017

Cohen F, Koehler MFT, Bergeron P, et al. Antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(7):2229–33.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10002118

Cai Q, Sun H, Peng Y, et al. A potent and orally active antagonist (SM-406/AT-406) of multiple inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) in clinical development for cancer treatment. Journal of medicinal chemistry. 2011;54(8):2714–26.
Available at: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm101505d


PPI阻害薬の一つであるXIAP阻害薬は、ファーマコフォアとして剛直なプロリンで規定されたU字構造、側鎖のアラニン、イソロイシンないしそのサロゲートとしての芳香環を有している。第1報ではプロリンアミドのアミドの等価体としてチアゾールに変換している。第2報では、結晶情報とNMRからの計算モデルでデザイン、5-7縮合ジアゼパノンの4位からも置換基が出ている事が特徴的である。第3、4報のジェネンテックの報告は、経口薬を指向したドラッグデザインを狙っている。バリンープロリンのジペプチドアナログを元にキャビートというソフトウェアを使って最小限の購入可能なライブラリーからバーチャルスクリーニグし、その中から合成可能なアザビシクロオクタンをプロリンに置き換わる新規骨格として選択した。アザビシクロオクタン骨格4および5の構築には、ヨードニウム中間体を経由するコーリー・ラクトン法を利用して、γ, δ不飽和アミン2から閉環してヨウ素体3を得、これをヒドロキシルアミンと置換反応させれば合成できる。この手法ではHLPCによる分割が必要だが、ヨウ素体3をアジ化ナトリウムで処理すれば、アジド体のジアステレオマーをそれぞれ30%収率でシリカゲルカラム精製で単離する事ができ、これを水添でアミンにする事で、グラムスケールでの合成が可能となる。結晶情報も活かして最適化して化合物14bを見出した。これは対応するフレキシブルな化合物15bに比べて活性が10−15倍改善しており、コンフォメーションの固定化が活性向上に機能している事を証明している。4報目ではXIAPプロリンアミドのアミド基を等価体のチアゾール、ベンズチアゾールに変換で活性は向上している。第5報のSM-406/AT-406も経口吸収性を持つXIAP阻害薬である。
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