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トポイソメラーゼ阻害剤、バーチャルデザインで合成展開性あるエポジアミンを見出す

Dong G, Sheng C, Wang S, et al. Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents. Journal of medicinal chemistry. 2010;53(21):7521–31.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20942490


効果的な抗癌薬として魅力あるトポイソメラーゼ阻害薬、約30万化合物のバーチャルスクリーニングから見いだされた23化合物から、14化合物を選出、5化合物に阻害活性がある事を確認、その中から5環性化合物エボジアミン(20)をリードに選出した。インドールNHのアルキル化によって最適化して、8乗オーダーの化合物を見いだしている。この研究ではヒット選定の際に、その後の最適化の事を考慮して、合成可能性と分子量を重要な要素として考慮した。多くの場合、最適化の過程で分子量は大きく脂溶性は高くなるので、リード化合物は低分子が良い。一方で、バーチャル・スクリーニングで天然物リガンドがヒットした場合は合成可能性は大きな課題となる。ここでのエボジアミンの場合は置換基変換できるNHがある為に最適化が可能となった。また、トポイソメラーゼとDNAの結合サイトにはL字型で相互作用していると推定している。
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