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トロンビン阻害薬でのフラグメント連結アプローチ

Howard N, Abell C, Blakemore W, et al. Application of fragment screening and fragment linking to the discovery of novel thrombin inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2006;49(4):1346–55.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16480269


トロンビン阻害薬の多くは、酵素S1ポケットのアスパラギン酸と相互作用する為の強塩基性基を有しており、これが原因で動態面に問題がある。Astex社は、高速X線結晶構造解析技術によるスクリーニングをベースとした「ピラミッド」によって、強塩基を有さないフラグメントを出発点とし、FBDDを活用して100μMから1.4, 3.7 nM(10万倍増強)の強力な阻害活性を有する化合物を見いだす事に成功した。最適化の過程で、「フラグメント連結アプローチ」という、異なるサイトにそれぞれ結合するフラグメントをつなぎ合わせて、活性を向上させる手法を利用している。こういった手法は、過去にも免疫抑制剤FK-506の低分子化やPTP1B阻害薬のデザインで、NMRを用いたフラグメント解析で、それらを連結させていくエピトープ・マッピングが報告されているが、Astex社は高速結晶化技術を利用する事で、より実践的研究戦略としてきた。ただし、この手法をとった為にリガンド効率が低下した事を懸念点として挙げている。合成そのものは簡単なものばかりで、化合物数は40個にも満たない。また、Astex社のフラグメントに対するガイドラインとして、「Rule of 3」を利用している。
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