スポンサーサイト

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。

FBDDの現状と限界

Makara GM. On sampling of fragment space. Journal of medicinal chemistry. 2007;50(14):3214–21.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17567120


既に成熟期に入ったFBDDの現状と限界、そして今後何をやるべきかの問題提起。従来もしくは現在、ルール・オブ・3やリガンド・エフィシエンシーなどのフィルターを掛けて作った1000個〜1万個のフラグメント・ライブラリーを使ってきた。この現状に対して、既に検討済みの研究テーマに照らし合わせて、有効に機能しうるフラグメント・ライブラリーがどういうモノかを検証した。購入可能な試薬からデノボで発生させた合成可能なジアミド・ライブラリーは、600万個存在し、これにフィルターをかけると、200万個のバーチャル・フラグメント・ライブラリーが得られる。DPP-IV阻害薬ジャヌビアに行き着く為のフラグメントをヒットさせるには、ジアミドタイプのフラグメントを2万個程度は入れておく必要がある。βラクタマーゼ阻害薬の場合では、スルホンアミドライブラリーを1万個組んでおく必要があり、ジアミド化合物では、弱いながらもヒットさせるのに5万個も必要としている。スルホンアミドは、分子量が大きくなりがちで溶解度も低くなりがちでフラグメント・ライクでない事から、ライブラリーから外してしまう傾向があるのも、ライブラリーの盲点として浮き彫りになった。1)トリアゾール、2)テトラゾール、3)スルホンアミド、4)アミンのフラグメントのダイバーシティーが確保できない理由として、1)ヒドラジドとアミド、2)カルボニル、3)スルホニルクロリド、4)カルボニルの原料が少ない事を理由にあげ、この問題の解決の為に、これらの結合様式をアミドに「モーフィン」させて代用する事を提案している。GPCR作動薬の例としては、アミドとヘテロアリールをファーマコフォアに持つターゲットに対して、購入化合物からヒットを見つけ、これを基にスタートとなるフラグメント・ライブラリーを構築する事も提案している。また、この検証で、単純なタニモト係数に従った類似度の絞り込みでは、本来活性のあるフラグメントを見落とす危険性も指摘している。ここでは関連性のない6つのターゲット(DPP-IV、HIVインテグラーゼ、DH-1、mGluR5、GPCR1-3、βラクタマーゼ阻害薬)に対してフラグメント・ヒットを見いだす為には、実に200万個のジアミド・ライブラリーを発生させる必要がある事が判明した。
スポンサーサイト

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

コメント

Secret

プロフィール

Janus

Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

最新記事
最新コメント
最新トラックバック
月別アーカイブ
カテゴリ
検索フォーム
RSSリンクの表示
リンク
ブロとも申請フォーム

この人とブロともになる

QRコード
QR
上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。