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課題解決に母核の変換、オフターゲットのSARをきっかけに

Jin J, Wang Y, Wang F, et al. 2-Aminomethyl piperidines as novel urotensin-II receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(9):2860–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18420409

McAtee JJ, Dodson JW, Dowdell SE, et al. Development of potent and selective small-molecule human Urotensin-II antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(12):3500–3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18502123


Jin J, An M, Sapienza A, et al. Urotensin-II receptor antagonists: synthesis and SAR of N-cyclic azaalkyl benzamides. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(14):3950–4.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18573659

McAtee JJ, Dodson JW, Dowdell SE, et al. Potent and selective small-molecule human urotensin-II antagonists with improved pharmacokinetic profiles. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(13):3716–9.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18524591



GSK社のウロテンシン受容体拮抗薬のドラッグデザインの報告。第1報では、ヒット化合物ピペリジン誘導体の最適化でピペリジン3位へフェニル基を導入して活性を向上させている。第2報は第1報で見出された3置換ピペリジンのさらなる最適化で、リード化合物は、CYP2D6, 3A4阻害、薬物動態面、オフターゲットとしてκオピオイド受容体、ナトリウムチャネル活性などに問題があるため、これらを解決する為にSARを取得した。この報告では多少の改善傾向が認められる程度である。第3報では別系統の化合物としてヒットで見出したピロリジン系化合物のSARを取得し、4nMの強力な活性を有する化合物を見いだしている。第4報では、第1ー2報の3置換ピペリジン誘導体がCYP3A4阻害、経口吸収性に問題があり解決の糸口が見い出せなかったので、思い切った骨格変換を展開している。すなわち、ピペリジン環を開環して、鎖状のエチレンジアミンに、アミド、アミン、アリール構造の3つのファーマコフォアを配置させるデザインをした。このファーマコフォアの配置の際に、ピペリジン系統で活性がパラレルに伴っていたκオピオイドのケモタイプを参考にしている。κオピオイドでもエチレンジアミンタイプをモチーフにしたリガンドが存在し、これにも弱いウロテンシンの活性が伴っていた。そこでこのケモタイプの情報も組み込んだ新規ケモタイプ4−6を合成すると、デュアルの活性を示す化合物が見いだされた。注目はピペリジンタイプと比べて炭素数が1つ短い点である。さらに、ベンゼン環をビフェニルにする事で、CYP2D6阻害は劇的に改善し、κオピオイドの活性は減弱し、CYP3A4阻害も若干改善した。ピロリジンをモルホリンに変換する事でナトリウムチャンネル阻害とκオピオイドとの選択性をさらに向上させた。この際に減弱したウロテンシン活性は、アニリン部分を閉環する事で回復させた。得られた化合物の一つはBAが83%と劇的に改善している。分布容積が小さくなっており、ウロテンシンが主に血漿中に存在している事を考慮すると、求められる薬物動態を示していると言える。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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