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オフターゲット活性脱却はオフターゲットのファーマコフォアを参考に

Hilfiker MA, Zhang D, Dowdell SE, et al. Aminomethylpiperazines as selective urotensin antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2008;18(16):4470–3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18674898


引き続きGSK社のウロテンシン受容体拮抗薬の続報。昨日までに紹介した最初のヒット化合物1は、500nMの活性を示すものの、同時にκオピオイドに対して3nMの強力な活性を示していた。オピオイド系化合物として知られるGR89696やBRL52537の構造を見比べると、アミン部位とフェニル酢酸アミド部位がそのファーマコフォアとなっていると推定された。そこで、このモチーフを崩してκオピオイドの活性を減弱させ、同時にウロテンシン活性を向上させるアプローチをとった。ピペリジンをピペラジンに変換し、その置換基変換を検証したところ、フェニルスルホンアミド16でκオピオイドの活性を250nMに減弱させ、ウロテンシン活性を20 nMに向上させる事に成功した。次にフェニル酢酸アミドに相当する置換基として、元のヒット化合物をオキサゾロンで閉環させた27でκオピオイドを790nMに減弱、ウロテンシンは20 nMの活性を保持した。さらに、スルホンアミド部分の最適化の結果、1.6nMの活性を示し、選択性100倍以上の選択性を示す化合物35を見いだした。
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