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抗菌剤→LHRH→バソプレシン:SOSAとケモゲノミクスで標的横断的薬物設計

Guillon CD, Koppel GA, Brownstein MJ, et al. Azetidinones as vasopressin V1a antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry. 2007;15(5):2054–80.
Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2067992&tool=pmcentrez&rendertype=abstrac

バソプレシン拮抗薬は抗うつ薬として期待される。抗菌薬として発売されているケトコナゾールはLH-RH受容体に対してマイクロオーダーの弱い結合作用を有していた。ペプチド性GPCRであるLHRHとバソプレシンのリガンド類似性を元に構築したライブラリーから、ケトコナゾールと59%の類似性を持つLY307174でバソプレシン受容体に対して45 nMの活性を有する事を見いだした。アゼチジノンの周辺SARを検証し、0.3及び0.66 nMの強力な活性と十分な中枢移行性を有するSRX246, SRX251を見いだし、臨床開発化合物とした。ケトコナゾールの持つ弱い活性からターゲットを横断させて主活性を引き出すSOSAとケモゲノミクスを駆使した巧妙なドラッグデザインの一例である。
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