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フレキシブルなリンカーを剛直にしてPKとCYP阻害を改善

Napier SE, Letourneau JJ, Ansari N, et al. Synthesis and SAR studies of novel 2-(6-aminomethylaryl-2-aryl-4-oxo-quinazolin-3(4H)-yl)acetamide vasopressin V1b receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(12):3813–7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11004781


昨日紹介のとおり、リガンド社・メルク社は、バソプレシンV1b受容体拮抗薬でエクリプスという技術で創製した300万化合物ライブラリーからヒット化合物を見出し、アンカー理論を利用して低分子化させた。ここではその続報で、フレキシブルなプロピルエーテルを剛直なフェニルに置き換えて最適化している。代謝安定性を改善する為のブロッキング置換基を入れ、PKを向上させCYP阻害作用をクリーンにした。このターゲットは、ペプチド性GPCRにありがちな大きな分子量になりがちという問題と、相同性の高いオキシトシンとの選択性を出す事が問題となる。メルク・リガンド社の研究者はここでの手法以外でも、低分子のヒット化合物から展開する手法と、ヒット化合物を低分子化させる手法でこの課題解決を試みている(下記紹介)。

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-442.html

http://medicinalchemistry.blog120.fc2.com/blog-entry-528.html


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