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サブタイプ活性を逆転、ライブラリー合成はカットオフ利用で効率化

Napier S, Wishart G, Arbuckle W, et al. The discovery of novel 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-3-(4-chlorophenyl) propanamides as vasopressin V1A receptor antagonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(10):3163–7.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X11002800


Arbuckle W, Baker J, Barn D, et al. Optimisation of pharmacokinetic properties to afford an orally bioavailable and selective V1A receptor antagonist. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(15):4622–8.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.092


Merck社が検討していたバソプレシンV1B拮抗薬の化合物にサブタイプ違いのV1A活性があった。第1報の最適化では各種置換基を総花的に変換し(Table 1-4)、置換基によっては溶解度改善に成功している。唐突ではあるが側鎖にトロパンを入れ、最後に物性の悪いスルホンアミドをフェニル酢酸アミドに変換して代表化合物47、48としている。第2報では第1報で見出した化合物5からの最適化で、課題は、Pgp基質に由来する経口吸収性の低さと脳内移行性の改善である。活性と選択性を確保しながら、PKプロファイルを改善する事が目標となる。置換基変換をライブラリー的に合成するが、ここではFig.3のように物性パラメーターとして分子量とclogDをカットオフのガイドラインにし、Caco-2と代謝安定性を検証、そして活性とも両立できる化合物でラットPKをチェックして経口吸収性20%以上の化合物15fを選出した。
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趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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