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毒性をクリアするバックアップ戦略は低分子化

Xiang MA, Rybczynski PJ, Patel M, et al. Next-generation spirobenzazepines: identification of RWJ-676070 as a balanced vasopressin V1a/V2 receptor antagonist for human clinical studies. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(23):6623–8.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942308



バソプレシン受容体拮抗薬は、腎障害治療薬やうっ血性心不全治療薬として期待される。J&J社のRWJ-351647やRWJ-339489では水利尿作用が確認されている。後者は毒性が原因で開発を中止しており、本報では毒性面をクリアしたバックアップ研究を報告している。RWJ-339489は分子量が613と大きいので、分子量を小さくする方針をとり、その結果フェニル基をクロロ基に置き換えて、アミン部分はカルボン酸に変換し、周辺を最適化してRWJ-676070を見いだした。分子量は549まで小さくする事ができ、溶解度は100 μg / mL以上で、ラット、イヌ、サルでのBAはそれぞれ68%、45%、23%で、血中半減期は9、5、11時間であった。リガンド・メルク社の報告同様に低分子化がデザインの鍵になっている。
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