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バソプレシン拮抗薬の差別化点として中枢移行性、デザインの鍵は低分子量

Smethurst CA, Borthwick JA, Gaines S, et al. The characterization of a novel V1b antagonist lead series. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(1):92–6.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10016860


GSK社からもバソプレシン拮抗薬が報告されている。サノフィの1(SSR149415)やオルガノン/シェリングの2が知られているものの、いづれも中枢移行性と、オキシトシン選択性が低い。中枢移行性の問題は分子量が大きく、tPSAが高い事が要因と考えて、これらの課題解決をファイザーと類似のビアリール構造のリード化合物3から展開した。化合物3は確かに経口吸収性こそ低いが脳内移行性は良い。ただ、Table 1-3の側鎖の変換では優れたものが見いだせていない。シクロペンチルに極性基を入れた33−35でビトロ、及びビボのクリアランスは低下したが、経口吸収性は以前として改善の余地があり、今後の課題としている。
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