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炭素を窒素にして不斉炭素除去、アミンを閉環して脱アルキル化回避、インドールNHメチル化でオフターゲット回避

Lucas MC, Carter DS, Cai H-Y, et al. Novel, achiral aminoheterocycles as selective monoamine reuptake inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2009;19(16):4630–3.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19592243



アミン性化合物はCYP2D6, CYP3A4阻害やhERG阻害が課題になる場合が多く、ここではその改善に向けた試行錯誤が報告されている。SNRIから展開したインドール系化合物5から見いだしたトリプル取込阻害薬7は光学分割、不斉合成共にうまくいかずにフラストレーションとなったので、まずは不斉炭素を窒素に置き換えてアキラルとした8に変換した。次に2級アミンの脱メチル化を懸念してこれを回避できるピペリジン9へと閉環、結果として減弱した活性をアニリンをベンジルアミンにして回復させた。アミノインドールはトキシコフォアになりうるが、TDIでの評価では大きな問題にはならない、と判断された。次にhERG阻害は強い塩基性に由来すると考えて、元凶のピペリジンを変換したが回避する道筋は経たっていない。脂溶性を低下させたインダゾールでもhERGは強い。インドールをベンゾチオフェンにすると今度はTDIのリスクが高まった。最適化をベンジルアミン部分に移し、活性が許容されるメタ位に極性基であるスルホンアミドを導入するとhERG阻害に加えて代謝安定性が改善、CYP阻害が軽減した。しかし、この手の変換にありがちな事に、膜透過性の低下とPgp基質の懸念が出た上に、TDIリスクが生じ、このケモタイプで中枢薬としての性質を保持してトリプル作用を維持するのは困難と結論づけている。この検討では、水素結合ドナーのインドールNHをメチル化するとCYP2D6, 3A4、hERG阻害をドラスティックに改善している点は注目できる。
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