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置換基シャッフル、環化、極性リンカー導入、低分子化、環サイズ変換で候補化合物創出

Lucas MC, Weikert RJ, Carter DS, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of new monoamine reuptake inhibitors with potential therapeutic utility in depression and pain. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(18):5559–66.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10009765

昨日に引き続き、ロッシュ社のトリプル取込阻害薬の報告で、インドール誘導体5から置換基シャッフル(6)、環化で得られた化合物7からさらに極性基となるカルボニルを導入した化合物8aをデザインした。この目的は極性とピロリジンの塩基性の低下によるhERG阻害低減である(Fig. 2)。しかし、これでは代謝安定性が不十分でCYP2D6阻害も強いので、ベンジルをアルキル側鎖に変換して改善させ(Table 2)、インドール部分を最適化(Table 3)、ピロリジンの環サイズを変換(Table 4)、最終的にこれらを組み合わせて候補化合物を見いだしている(Table 5)。
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