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DAT占有率を向上させて薬効発揮、代謝的問題の改善はアミノインドール変換

Carter DS, Cai H-Y, Lee EK, et al. 2-Substituted N-aryl piperazines as novel triple reuptake inhibitors for the treatment of depression. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2010;20(13):3941–5.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X10006372

ロッシュ社3報目のトリプル取込み阻害薬の報告では、第1報で見出した化合物4は脳内移行性を有しているが薬効を示さないが、DAT占有率が0%である事が原因と考えた。ヒトでの薬効からDAT占有率20%が求められている。この問題解決の為に母核変換した化合物5では、脳内移行性を示しビボで作用を示したが、DAT占有率は75%と高い。ピペリジン4に対してピペラジンとなった5は塩基性が低下していて膜透過性の改善、脳内移行性の向上に寄与したと考えられた。しかし、この化合物はCYP2D6阻害が強く、代謝安定性が低い。また、TDIも確認された。これらの要因は塩基性基と5−アミノインドール構造といった安全性という観点でリスクがある骨格に由来すると考えた。よって、トリプル活性とこれらの動態、毒性課題回避を指向した最適化を検証している。代謝安定性の低さはアミノインドール部分が原因と考えて、これを除去したフェニル6で活性は減弱、3位4位に置換基導入しても活性は担保されない(Table 1)。インドール2位3位7位への置換基導入も効果がないが、インドールを電子欠損のアザインドール16への変換は功を奏して、活性を保持して代謝安定性が改善した(Table 2)。しかし、CYP2D6は非常に強く、TDIリスクはつきまとっている。ピペラジン側鎖のベンジルをアルキル側鎖にするとCYP阻害を大幅低下、TDIも減弱している。さらに脂溶性低下を指向してエーテル導入でCYPとTDIを減弱させた。
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