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結晶がとりにくいキナーゼではATP結合サイト類似のキナーゼからホモロジーモデル構築

Hu Y, Cole D, Denny RA, et al. Discovery of indazoles as inhibitors of Tpl2 kinase. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(16):4758–61.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.06.065

リュウマチ治療薬として期待されるTPL2阻害薬はナフチリジン1、キノリン2,チエノピリジン3,4が報告されている。ファイザーでは新規ケモタイプ創出に向けてHTSを行い、3.2μMの活性を持つインダゾール系ヒット化合物5を見出した。TPL2については、発現量の低さと不安定性のためか結晶情報が得られておらず相同性の高いキナーゼが存在しないが、ATP結合サイトの相同性の近いMST4をテンプレートにホモロジーモデルを構築した。インダゾールがヒンジにドナー・アクセプターで相互作用し、ピリジンのNが水素結合、アミンがソルトブリッジを構築、ベンズイミダゾールは疎水性ポケットに相互作用していると想定された。ここではインダゾールの鍵となる相互作用を残して、最適化を指向した。R2のピペリジンメチル側鎖を除去した12で活性は32倍向上の109 nMの活性を示し、ベンズイミダゾール上の置換基R1-R3の置換基導入は活性が減弱(Table 1)。ベンズイミダゾールをベンゾイル部分の除去、窒素導入、飽和化、ベンゾクラックによるフェニルイミダゾールはいずれも活性が減少(Table 2)。ピリジン末端のアミン側鎖には唯一ヒドロキシル基を導入した31のみが活性向上し、47 nMとなった。
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