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CYP2C9阻害様式:タイプ1と2の特徴を知り使いこなす

Peng C-C, Cape JL, Rushmore T, Crouch GJ, Jones JP. Cytochrome P450 2C9 type II binding studies on quinoline-4-carboxamide analogues. Journal of medicinal chemistry. 2008;51(24):8000–11.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19053752

CYP2C9に対する阻害様式を検証。ここではCYPに対する阻害様式は、非配位型のタイプ1、配位型のタイプ2に分類され、結晶構造から考察可能なタイプ2を中心に議論されている。キノリン側鎖のピリジンは窒素がオルト位で阻害が弱く、メタ位ではタイプ1とタイプ2の混合型で阻害し(UV, SPRから推定)、パラ位ではタイプ2で阻害していた。化合物7とCYP2C9のドッキングから、ピリジンがヘム鉄に配位し、カルボキサミド側鎖のナフタレンはフェニルアラニン114とエッジ・トゥ・フェイスで相互作用、アルギニン108とカチオンπ相互作用していると推定される。通常、タイプ2阻害様式をとる化合物を扱う事は少ないが、CYP阻害薬を創薬ターゲットにする事もあり(肺癌のアロマターゼ、禁煙のCYP2A6、高脂血症のCYP51)、こういった場合は、タイプ1、タイプ2と分類して、それをUV, EPRで確認、ドッキングで検証するというのは一つのアプローチになりうる。CYP2C9の場合、タイプ2は4200倍の結合親和性を有しているので、CYP阻害薬を積極的に狙う場合はタイプ2の方が都合が良い。さらに、その場合、他のCYPファミリーとの選択性を発揮するのに、ここで報告されている情報は有効活用できる可能性がある。
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